La rândul său, aceasta înseamnă că beneficiile multor medicamente aprobate sunt incerte.

La rândul său, aceasta înseamnă că beneficiile multor medicamente aprobate sunt incerte.

Alte obiective surogat includ rata de răspuns (RR), definită ca procentul de pacienți a căror tumoră se micșorează semnificativ ca răspuns la terapie (de obicei 30% sau mai mult este limita); și timpul până la progresia tumorii (TTP, care este același cu PFS, dar nu include decesele; măsoară doar timpul până când tumora progresează detectabil). La acestea se adaugă o gamă amețitoare de efecte secundare moleculare care sunt mai puțin acceptate și este greu să nu fii tentat să-ți alegi preferatele dacă ești cercetător în oncologie.

Dezbaterea cu privire la utilizarea efectelor surogat în oncologie a avut loc de când îmi amintesc, datând dinainte de a intra în domeniul oncologiei chirurgicale ca bursier la mijlocul anilor 1990 și, după cum arată acest studiu, este încă continuă. Din păcate, relația dintre aceste obiective surogat și supraviețuirea generală nu este întotdeauna clară sau atât de strânsă pe cât ne-am dori să credem. În urmă cu nouă ani, am discutat în profunzime despre un astfel de caz, Avastin (bevacizumab), un inhibitor al angiogenezei și utilizarea acestuia pentru cancerul de sân avansat. Medicamentul a obținut o aprobare accelerată pentru această indicație în 2008, pe baza studiilor care au arătat îmbunătățiri ale PFS. Cu toate acestea, până în 2010, studiile ulterioare nu au reușit să arate o îmbunătățire a sistemului de operare, iar FDA și-a anulat aprobarea provizorie. Când Avastin a fost aprobat, un oncolog proeminent cu cancer de sân a justificat aprobarea lui Avastin pe baza PFS astfel:

Dr. Kathy Albain, specialist în cancer mamar la Centrul Medical al Universității Loyola din Maywood, Illinois, a chestionat colegii și pacienții și a găsit un sprijin copleșitor pentru aprobarea medicamentelor bazate pe întârzierea progresiei tumorii. Ideal ar fi să arătăm că un medicament prelungește și viața, dar s-ar putea să nu fie realist, a spus ea. Motivul este că atunci când cancerul unei femei progresează, medicii schimbă medicamentele pe care le folosesc, sperând să încetinească cancerul. Acest lucru diluează orice impact al primului medicament – în acest caz Avastin.

La vremea respectivă, am observat că, deși vedeam de unde venea dr. Albain, mereu fusesem neliniștit de această viziune. Am putut vedea utilitatea unui medicament care încetinește progresia tumorii, dar nu prelungește supraviețuirea, dar am putut vedea utilitatea acestuia doar într-o singură situație: trebuie să existe și dovezi bune că acel medicament îmbunătățește și calitatea vieții, dovezi care lipseau cu siguranță pentru Avastin, care, dacă este ceva, a crescut ratele de complicații și a fost foarte scump, pentru început.

În orice caz, eliminarea de către FDA a aprobării sale pentru Avastin pentru cancerul de sân avansat arată o altă problemă cu aprobarea accelerată. Când un medicament este aprobat provizoriu și apoi aprobarea lui este anulată pe baza unor studii clinice ulterioare, nimeni nu este fericit. Cu siguranță, susținătorii cancerului de sân au fost foarte nemulțumiți. Am simțit chiar și o parte din mânia lor când am acceptat nebunește să particip la o emisiune radio pentru a discuta problema. Ceea ce nu mi s-a spus a fost că va exista și un avocat al cancerului de sân în emisiune, un avocat care primea Avastin și credea că acesta este responsabil pentru supraviețuirea ei continuă. Politica a intervenit și ea. Legea privind îngrijirea la prețuri accesibile tocmai fusese adoptată în lege la acea vreme, iar oponenții conservatori ai ACA au atacat decizia FDA cu privire la Avastin ca „dovadă” a sosirii iminente a raționalizării în stilul medicinei socializate, mulțumită, desigur, „Obamacare”. , care caracterizează decizia ca FDA fiind complice la „raționarea” asistenței medicale.

Este o problemă foarte spinoasă, motiv pentru care studiul în discuție, realizat de Bishal Gyawali de la Brigham and Women’s Hospital, pune o întrebare foarte pertinentă: Cât de des arată medicamentele oncologice aprobate prin mecanismul de aprobare accelerată îmbunătățiri ale OS în cadrul clinicii de confirmare ulterioare. studii cerute de FDA?

Rezultate dezamăgitoare

Pentru a răspunde la această întrebare, Gyawali și colab. au analizat medicamentele aprobate de FDA pe baza obiectivelor surogat. În introducere, se notează:

FDA a raportat că în 51 (55%) din cele 93 de indicații, studiile de confirmare au verificat beneficiul clinic. În 5 cazuri (5%), aprobarea pentru o indicație a fost retrasă în lumina rezultatelor studiilor post-aprobare, iar evaluările post-aprobare erau în curs de desfășurare pentru restul de 37 (40%) indicații.9 FDA a concluzionat că rata scăzută de eșec în studiile de confirmare era o dovadă. că calea de aprobare accelerată funcționa eficient. Am evaluat natura punctelor finale utilizate pentru verificarea beneficiului în studiile de confirmare și am furnizat o actualizare cu privire la starea actuală a indicațiilor rămase pentru care studiile de confirmare erau în desfășurare la momentul analizei FDA.

Gyawali et al au dorit să actualizeze rezultatele raportate de FDA. Așadar, în mai 2018, care a fost la un an de la închiderea colectării de date pentru studiul FDA, au căutat în PubMed, precum și în baza de date FDA a cerințelor și angajamentelor post-marketing, pentru a determina starea actuală a studiilor post-market pentru indicațiile care au fost etichetate ca „în desfășurare” în raportul FDA. Studiile de confirmare au fost clasificate în trei grupuri: (1) un studiu care a folosit OS sau un punct final al calității vieții, (2) un studiu care a folosit o măsură surogat diferită de cea utilizată în studiul de preaprobare și (3) un proces care a folosit aceeași măsură surogat utilizată în procesul de preaprobare. Iată „tabelul de bani”, care rezumă concluziile studiului:

Deci, uitându-mă la cifrele actualizate, văd că la suprafață, se pare că, pentru 62% din aprobările de medicamente oncologice, beneficiul clinic a fost confirmat. Dar dacă te uiți mai atent, vei vedea că doar 20% din toate cele 93 de aprobări accelerate de medicamente împotriva cancerului, sau o treime din cele care pretind confirmarea, au avut o îmbunătățire a OS observată în studiile de confirmare. Dar ceilalți 40%? 20% au avut o îmbunătățire la același surogat în studiul lor de confirmare, ceea ce m-a condus la un facepalm major când am citit acest rezultat. Care naiba este scopul realizării unui alt studiu folosind același efect surogat? Cum „confirma” asta ceva? Ceilalți 21% au avut o îmbunătățire la un alt surogat într-un studiu de confirmare, ceea ce m-a condus la un facepalm mai puțin viguros, dar încă dureros. Se pare că la fel a făcut și autorilor, care au scris în discuție:

Studierea aceleiași măsuri de eficacitate surogat care a fost folosită pentru a obține aprobarea accelerată a fost considerată suficientă de FDA pentru a confirma aprobarea în anumite cazuri, deși nu este clar că astfel de studii de urmărire ar trebui utilizate ca verificare a beneficiului. Mai degrabă, un studiu post-aprobare care utilizează aceeași măsură surogat ca obiectiv principal ar trebui descris ca coroborând efectul asupra măsurii surogat, poate într-o populație mai mare sau diferită de pacienți, cu excepția cazului în care măsura surogat a fost bine validată. În alte aprobări de medicamente pentru cancer pe care le-am revizuit, studiile de confirmare au folosit un punct final surogat diferit de cel utilizat în studiul de preaprobare. În această situație, pacienții și medicii continuă să aibă lipsă de informații despre dacă medicamentul pentru cancer îmbunătățește supraviețuirea sau calitatea vieții, ceea ce este esențial în evaluarea beneficiu-risc pentru luarea deciziilor clinice, cu excepția cazului în care noul surogat este un surogat validat.

Într-adevăr. Care a fost rostul utilizării efectelor surogat într-un al doilea studiu, menit să fie de confirmare? Nici asta nu „confirma” nimic. În ceea ce privește restul, cinci aprobări accelerate de medicamente (5%) au fost retrase și alte trei (3%) nu au demonstrat o îmbunătățire a obiectivului primar în studiile de confirmare. Cinci (5%) studii au fost amânate, 9 (10%) rămân în curs de desfășurare, 10 (11%) rămân în așteptare și câte unul a fost încheiat și eliberat. Astfel, un procent semnificativ de studii de confirmare sunt întârziate sau în așteptare, ceea ce înseamnă că poate trece un timp considerabil între aprobarea unui medicament și finalizarea studiilor de confirmare a acestuia.

Autorii mai notează:

În descrierea căii de aprobare accelerată, regulile actuale ale FDA afirmă că studiile de confirmare ale unui medicament ar trebui să „verifice și să descrie beneficiul clinic al acestuia, în cazul în care există incertitudine cu privire la relația dintre punctul final surogat și beneficiul clinic sau între beneficiul clinic observat și beneficiul clinic. rezultatul final… astfel de studii trebuie, de asemenea, să fie adecvate și bine controlate.” Deși acest limbaj nu necesită în idealica mod de administrare mod explicit ca un studiu de confirmare să evalueze un punct final clinic precum OS, aceste reguli evidențiază că studiile post-aprobare ar trebui să fie concepute pentru a rezolva incertitudinea asocierii dintre măsura surogat și beneficiul clinic. Acest standard va fi dificil de atins prin studii post-aprobare care utilizează aceleași măsuri surogat ca cele utilizate în studiile pre-aprobare.

Ultima propoziție este o remarcă la fel de sarcastică pe care o veți găsi vreodată într-un studiu medical evaluat de colegi. Frumoasă umbră acolo, dr. Gyawali!

În mod corect, autorii recunosc dezbaterea în oncologie dacă OS ar trebui să rămână „standardul de aur” pentru aprobarea medicamentelor oncologice sau „dacă obținerea de răspunsuri durabile în studiile cu un singur braț ar trebui să fie suficientă pentru a judeca eficacitatea clinică a unui medicament pentru cancer”. Problema acestei abordări, din perspectiva mea, este că multe dintre aceste medicamente sunt toxice, ceea ce înseamnă că un răspuns durabil ar putea fi cu prețul toxicității care anulează (sau, mai rău, mai mult decât anulează) orice beneficiu potențial de supraviețuire atribuit substanței durabile. raspuns.

Există, de asemenea, un al doilea studiu în același număr al JAMA Internal Medicine de Chen și colab., care a analizat medicamentele pentru cancer aprobate folosind doar RR ca efect surogat. (În mod șocant, o treime din medicamentele pentru cancer din SUA sunt aprobate numai pe baza RR.) Practic, au efectuat o revizuire cuprinzătoare a prospectelor disponibile pentru toate medicamentele oncologice care au fost aprobate de FDA pe baza punctelor finale RR pentru orice adult boală malignă de la 1 ianuarie 2006 până la 30 septembrie 2018, inclusiv aprobări accelerate și regulate. Dintre cele 85 de aprobări pe care le-au examinat, au raportat că 14 (16%) au avut un RR mai mic de 20%, 28 (33%) au avut un RR mai mic de 30% și 40 (47%) au avut un RR mai mic de 40% , menționând că „multe medicamente pentru cancer sunt aprobate pe baza unor RR scăzute sau modeste, de obicei în studii cu un singur braț”. Ei au remarcat în concluzia lor:

În cele din urmă, multe dintre aceste medicamente au rămas pe piață ani de zile fără date de confirmare ulterioare. Când aprobările accelerate bazate pe RR au fost convertite în aprobare completă, 23 din 29 au fost făcute pe baza unor puncte finale surogat (PFS sau RR), 7 din 29 au fost făcute pe baza RR și doar 6 din 29 au fost făcute pe baza baza OS, un punct final al beneficiului clinic. În rezumat, analiza noastră a medicamentelor aprobate pe baza punctelor finale RR sugerează o flexibilitate marcată din partea FDA de a utiliza acest punct final surogat în absența studiilor clinice randomizate.

Acestea sunt cifre șocant de mici.

Ce se poate face?

Un comentariu însoțitor al lui Richard Lehmann și Cary Gross notează că acesta este o perioadă de „speranță fără precedent în dezvoltarea de tratamente pentru cancer”. menționând că, în comparație cu multe alte agenții de reglementare, FDA „lucrează la standarde înalte de rigoare și transparență”, dar că „lucrează și pe fondul clamelor politice constante pentru un acces mai rapid la tratamente inovatoare”. Ei observă, de asemenea, că aceste două studii „servesc ca o reamintire a faptului că calea de aprobare accelerată este un proces permisiv care tolerează metodele de studiu nerandomizate și o varietate de măsuri de rezultat care au o relație incertă cu beneficiul pacientului”. Toate acestea sunt adevărate, din păcate, și, după cum arată Chen și colab., există o mulțime de medicamente care sunt supuse aprobării regulate de FDA pe baza unor obiective surogat și ale căror beneficii în ceea ce privește OS nu sunt dovedite. După cum observă Lehmann și Gross:

Astfel de constatări se bazează pe un corp de lucru în creștere, care, în ansamblu, demonstrează un proces de evaluare post-marketing care nu servește bine nici pacienților, nici societății. În primul rând, surogații utilizați pentru aprobarea accelerată sunt predictori slabi ai rezultatului semnificativ din punct de vedere clinic. În al doilea rând, este posibil ca proiectele de studii ale studiilor de după punerea pe piață să nu ofere informații adecvate despre eficacitatea comparativă, deoarece unele studii pot să nu utilizeze grupuri de control adecvate sau să ia în considerare în mod riguros distorsiunea de atribuire a tratamentului. În al treilea rând, există îngrijorări cu privire la finalizarea studiilor post-marketing; s-a raportat în mod constant că aproape jumătate din studiile post-marketing sunt întârziate, iar proporția de studii finalizate rămâne scăzută.1 În cele din urmă, aproape un sfert din aceste studii nu sunt diseminate public, chiar și atunci când sunt finalizate.2

Cu alte cuvinte, procesul de evaluare post-marketing este întrerupt. După cum se menționează într-un alt editorial însoțitor de Sarah DiMagno, Aaron Glickman și Ezekiel Emanuel:

În al doilea rând, utilizarea punctelor finale surogat, cum ar fi rata de răspuns, pentru a aduce medicamente la pacienți rapid, este defensabilă numai dacă concluziile studiilor sunt evaluate rapid în studii de confirmare post-aprobare care cuantifică în mod valid riscurile și beneficiile generale, care informează medic și pacient în luarea deciziilor. Producătorii trebuie să efectueze teste post-aprobare pentru a se asigura că semnalul de la punctele finale surogat este mai real decât zgomot.

În mod clar, acest lucru nu se face atât de repede sau de bine pe cât ar trebui. Este o problemă care trebuie rezolvată.

O modalitate complementară de abordare a problemei este de a găsi obiective surogat mai bune și de a lucra la evaluarea corelației dintre cele pe care le folosim și beneficiul clinic în OS. După cum notează Gyawali și colab., rezultatele lor, că doar 20% dintre medicamentele aprobate pe baza unor obiective surogat îmbunătățesc OS, sunt în concordanță cu alte constatări, iar utilizarea acestor efecte nu este deosebit de riguroasă. De exemplu, un studiu recent al lui Kim și Prasad care a constatat că în 56% dintre aprobările accelerate și 37% dintre aprobările tradiționale nu a existat o analiză formală a puterii corelației surogat-supraviețuire și că pentru aprobările accelerate doar patru aprobări (16% ) au fost „făcute acolo unde a fost efectuată o analiză de nivel 1 (cel mai robust mod de a valida un surogat), toate cele 4 studii raportând o corelație scăzută (r≤0,7).” Concluzia? Utilizarea punctelor finale surogat pentru aprobarea medicamentelor lipsește adesea de verificarea empirică formală a puterii asociației surogat-supraviețuire. Într-o altă lucrare, Robert Kemp și Vinay Prasad au remarcat:

Sugerăm că această dependență de surogate și imprecizia în jurul utilizării lor acceptabile înseamnă că numeroase medicamente sunt acum aprobate pe baza unor creșteri mici, dar semnificative statistic, ale surogatelor cu o fiabilitate îndoielnică. La rândul său, aceasta înseamnă că beneficiile multor medicamente aprobate sunt incerte. Aceasta este o situație inacceptabilă pentru pacienți și profesioniști, deoarece experiența anterioară a arătat că o astfel de incertitudine poate fi asociată cu un prejudiciu semnificativ.

Cu alte cuvinte, așa cum am argumentat mai devreme, în orice caz, standardele de aprobare ale FDA nu sunt suficient de riguroase, spre deosebire de argumentele ideologilor anti-reglementări cărora le place să facă afirmații ridicole că FDA „ucide” mii de oameni fiind prea lent să aprobe medicamente noi care salvează vieți sau că poți înlocui procesul de aprobare FDA cu, în esență, un „Yelp pentru medicamente”.

Cred că DeMangno și colab. sunt cel mai aproape de a înțelege corect în editorialul lor când vine vorba de soluții propuse.

Published
Categorized as blog